绿色化学在药物合成中分析

（浙江美诺华药物化学有限公司，浙江 杭州  312369）

摘  要：由于化学工业在生产过程中造成的污染问题越来越突出，绿色化学应运而生。绿色化学最大的特点是能从源头上阻止化学工业生产对环境所造成的污染，对环境保护与治理等方面有着重要的实际作用。本文系统地将从绿色化学技术的特点及其在药物合成中的应用进行分析，以为应用绿色化学提高参考价值。

关键词：绿色化学；药物合成；应用

1 绿色化学及技术概述

绿色化学概念是近十几年来产生和发展起来的概念，来源于美国。绿色化学，又称为环境友好化学、环境无害化学和清洁化学，指的是进一步提高化学反应效率，最大限度地使反应物变成有用的产物，且产生更少的无用副产物和其他废物的化学^[1]，最终实现保护和改善环境的目的。化学工业随着社会的进步而不断发展，它为人类提供了改善生活质量的化学产品，但与此同时，有关数据调查显示，工业产品的生产已成为人类环境的最大污染源之一。所以在化学工业生产中发展绿色化学研究，不仅利于工业本身节约资源，也是保护环境的一个必然选择。

绿色化学技术是一门能降低危害人类健康和环境生态平衡的有害物质的技术，自其发展以来，就得到广泛应用与快速发展,其特点集中表现在以下几点：（1）选用不会对人类的健康且不对生态环境产生危害的绿色化工原料。如传统方法中生产异氰酸酯使用高毒性的光气，而绿色化学技术中，合成异氰酸酯的原料选用一氧化碳，并直接通过胺羰基化来完成合成，如今也已实现工业化；（2）新型的催化剂将化学技术与生物技术相结合，使开发绿色合成工艺成为可能，即化学合成能在温和的条件下或水溶液中进行。比如在传统的Friedel-Crafts酰化反应中，三氯化铝由于易水解、腐蚀性强，被广泛用作催化剂。但每生产一吨酰化产物，就有三吨酸性铝盐废弃物产生，而用而用无毒的EPZG催化剂^[2]取代三氯化铝，与原来的催化剂用量相比，量减少了90%，且对环境危害只有原来的25%；（3）绿色公演不仅减少污染危害，还极大地提高原材料的利用率；（4）生产低毒、易生物降解、低残留的绿色化学品，也称为安全化学品。总的来说，绿色化学的原理和概念具体包括“原子经济性、手性合成、环境友好的“洁净”的反应介质“，以下将进一步探讨这三者在药物合成中的应用。

2  绿色化学在药物合成中的应用分析

2.1  原子经济性应用分析

1991年美国著名化学家Trost^[3]提出“原子经济性”的概念，他指出在合成设计中避免使用保护基团及离去基团，并认为“选择性和原子经济性”是影响合成效率的两个主要内容。而要充分地利用原料分子中的原子，一个有效的合成反应除了有高度的选择性,也须有较高的原子经济性，可见“原子经济性”为绿色化学的基本原理之一。传统的有机合成化学往往忽略副产物或废弃物的生成，而较重视反应产物的收率。多年的实践，“原子经济性”原则越来越得到重视，也取得了不少成就，如比较突出的是重要的非街体消炎镇痛药物布洛芬(Ibuprofen)，早期的合成路线(Boots法)是以异丁基苯为原料，该法包括6步化学计量反应且繁琐，原料的原子利用率低于50%，能耗大且产生大量无机盐，生产成本高，污染较严重。后来，美国Hoeehst一Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过l一(4一异丁基苯基)乙醇(IBPE)的碳化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHc法)，仅有3步催化反应，且原子的有效利用率接近80%，若回收副产物乙酸则其转化率高达99%，布洛芬的选择性为96%。不过，现阶段特别是适合于工业生产的高“原子经济性”反应比较少，还有待努力研究开发。

2.2 手性合成应用分析

生物活性的手性化合物,例如药物,与它的受体部分以手性的方式相互作用，这使得药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果^[4]。现在药物的制备多通过全合成生产，而这些化合物是经过合成过程最后一步对其相应的外消旋混合物进行拆分而获得，从绿色化学角度分析，该合成途径原子经济性较差，很可能对环境造成污染。所以手性合成，即催化的不对称合成成为有机化学的研究热点，而实现不对称催化反应的实用性和工业化的关键是实现催化剂的高效率和高选择性。通过不对称催化不但可提供医药所需的关键中间体,且可提供环境友好的绿色合成方法。目前，手性合成应用主要分两大类，即不对称催化氢化和酮的不对称还原（又分不对称催化氧化、酶催化拆分异构体）。其应用如，1968年，美国科学家诺尔斯开创了不对称催化合成手性分子的先河，为获得具有所需特定镜像形态的手性分子，他最先发现了使用过渡金属来对手性分子进行氢化反应，并最终获得了有效的对映体。在20世纪70年代，美国孟山都(Monsanto)公司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕金森病的L-多巴。而工业上使用的第一个不对称催化反应也是不对称催化氢化。又如不对称催化氧化的应用，1980年Sharpless报道成功实现了不对称环氧化的过程，即用手性钦酸醋及过氧叔丁醇对烯丙醇进行氧化，这促进了实验有机合成和工业有机合成的发展。日本科学家野依良治进一步完善了用于氢化反应的手性催化剂工艺，得到了高达100%的立体选择性，实现了不对称催化合成的高效性和实用性。以上这些发现成果已被应用到心血管药、抗生素、激素及抗癌药等药物的研制中，手性药物的疗效是原来药物的几倍甚至几十倍。可见，手性合成的研究正逐步从实验的有机合成走向工业技术，且越来越得到人们重视。

2.3 “洁净”反应介质的应用分析

现阶段在药物生产及合成研究中大量使用的有机溶剂存在诸如对人类健康与环境的危害特点，如有毒、易燃、易挥发、易爆等。随着绿色化学成为化工生产可持续的发展方向，绿色化学的重要研究内容将朝无毒无污染的合成技术发展，如环境友好的“洁净”反应介质。当前，“洁净”的反应介质主要有以下几种：（1）超临界和近临界流体。如当前研究较多的超临界二氧化碳(scCO2),它无毒、环保、使用安全简便,成为绿色化学研究中的一个热点，更是广泛应用于医药等工业领域；（2）以水为介质的有机反应。水相中的有机反应具有操作简单、安全等优点，且无有机溶剂的易燃易爆等问题，在有机合成方面,还可省略诸如官能团的保护和去保护等合成步骤；（3）以离子液为介质的有机反应。离子液体对无机化合物、有机、金属有机的溶解性很好,还具备无味、不燃、易与产物分离、易回收及可循环利用。不过，以离子液体为反应介质的适用范围和不足,发展还不够成熟，还有待不断地深入研究；（4）无溶剂的有机反应，特点是具有较高的选择性,能能耗少且收率高。

3 结论

综上所述，具备催化高效率与高收率、节约资源且无害化学合成等特点的绿色化学，将在当前能源资源越来越短缺、人类健康与环境生态平衡深受污染的危害的形势下，得到越来越多的人们重视、研究开发及应用。此外，在实际应用中，我们不仅要考虑绿色化学及技术的商业化价值，还要综合考虑反应质量效率、有效质量收率和收率等指标，从而才能更科学、全面地开发与评估化学工业“绿色、清洁生产”的标准。

参考文献

[1] 张炜.绿色化学简介[J].贵阳学院学报：自然科学版，2006，1（4）：31-35.

[2] 李勤.绿色化学技术及其在环境保护中的应用[J].有色矿冶,2007,(05).):123-130.

[3] TROSTB M.Science,1991, 254:1 471.

[4] 林国强,陈耀全,陈新滋等.手性合成——不对称反应及其应用技术[M].北京:科学出版社,2000.

       来源：化学工程与装备-官方网站-创刊于1972    2022年第1期  在线投稿  >>