盐酸利多卡因的合成工艺研究

（上海现代哈森（商丘）药业有限公司，河南  商丘  476000）

摘  要：盐酸利多卡因，又名赛罗卡因，盐酸利多卡因的麻醉作用较强，为普鲁卡因的2倍，穿透力强，起效快，被认为是较理想的局麻药，用于各种麻醉，又用于治疗心律失常。基于此，本文先采用氯乙酸甲酯、2，6-二甲基苯胺，并在乙腈溶剂中加热反应得中间体，随后把中间体、二乙胺、乙腈放入至反应釜中反应、后处理后分离获取利多卡因碱，将利多卡因碱和丙酮投入反应釜，加入盐酸，搅拌加热至溶解，再经过脱色、结晶等后处理后得到盐酸利多卡因。

关键词：盐酸利多卡因；合成工艺；药物

盐酸利多卡因为白色结晶性粉末；无臭。在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中为溶解，不溶于乙醚。熔点为75~79℃。主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉，变态反应罕见，与酯类局麻药物交叉过敏，局麻时间与药液浓度有关，通常在1.5h。化学名：N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐，结构式如下：

1  盐酸利多卡因的合成工艺概述

当前，对盐酸利多卡因的研究主要集中在制剂上，如盐酸利多卡因注射液、利多卡因凝胶、复方利多卡因乳膏等。然而盐酸利多卡因合成方法却没有发生大的变化：首先，以间二甲苯作为原料，在混酸硝化过后，在采用铁粉还原获得中间体2,6-二甲基苯胺，随后以冰醋酸做溶剂、酸钠作为碱性催化剂，使2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯发生反应，进一步获得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，收率为67％；此后，将甲苯作为溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液通过3mo1/L盐酸进行萃取，此后先后添加6mo1/L的氢氧化钠溶液和戊烷萃取碱液，在最后蒸除戊烷获得固体利多卡因，并以丙酮作为溶剂，经盐酸成盐得到盐酸利多卡因。本文在传统合成方法基础上进行了优化和改进，本文的盐酸利多卡因合成方法如下所述：

首先，将氯乙酸甲酯、乙腈投入至反应釜并搅拌，待冷却到20℃以下，随后滴加2，6-二甲基苯胺（氯乙酸甲酯的质量比为1:4～5:1），并在添加完成后搅拌升温至回流并保温反应3～5h。随后冷却至10℃以下并过滤，同时把将滤饼洗涤干燥，获得中间体1。

随后将中间体1、二乙胺、乙腈放置到反应釜当中，其中中间体1、二乙胺和乙腈的质量比为1:2.5：4～5。在搅拌后升温至回流，并在保温回流后收集乙腈，冷却到40℃，把滤液抽入到反应锅内，将盐酸提取，酸液抽入脱色锅，放入活性炭，并加热到90～100℃，并脱色20～30min，冷却到60℃以下。在过滤、收集滤液后抽入中和锅中，并保持在40℃以下，并通过NaOH溶液调将pH到8～9，随后添加正庚烷，并加热到溶解澄清，通过静置分层的方式分出下层盐水层，正庚烷层用水洗后抽入结晶锅，冷却到0℃以下结晶，此后采取离心甩滤并自然干燥，获得利多卡因碱。

最后，把利多卡因碱和丙酮放入到反应釜中，其中利多卡因碱、丙酮、盐酸的质量比为1：1.5～1.8:0.1。随后添加盐酸，并搅拌加热到溶解至pH值为4.5～4.8，加入活性炭加热至回流，其中活性炭加入量为利多卡因碱质量的3～10％。在回流脱色过滤后，滤液通过精滤进入结晶锅，在冷却到10℃以下结晶，在离心甩滤后用丙酮漂洗，在经过甩干进烘，控制温度在40～45℃，真空度≤-0.08MPa，时间5～6h，获得盐酸利多卡因。

2  盐酸利多卡因的合成工艺实施

2.1 盐酸利多卡因的合成工艺工具

安捷伦LCl200液相色谱仪、DF-101s集热式恒温加热磁力搅拌器。

2.2 盐酸利多卡因的合成工艺材料

2，6一二甲基硝基苯、氯乙酰氯、二乙胺、Pd/c等。

2.3  多索茶碱合成具体实施方式

实施案例一：

第一，按照1:4:1的比例，将2,6-二甲基苯胺、乙腈、氯乙酸甲酯放入到干燥洁净反应锅当中，在经过搅拌后冷却到20℃以下，并滴加2，6-二甲基苯胺（将温度维持在20℃以下）。待添加完成后搅拌升温至回流，保温反应3h，并冷却到10℃以下，随后依次经过甩料、漂洗、甩干，并进烘于70℃烘干，时间24h，获得中间体1。按照2，6-二甲基苯胺生成理论产率进行计算，中间体1收率为95.8％。

第二，按照1:2.5:5的比例，把中间体1、二乙胺、乙腈放入到反应釜当中，在搅拌后升温至回流，保温回流8h，在回流过后回收乙腈，冷却到40℃，再经过甩滤过后收集滤渣，并采用乙腈洗涤至无色并甩干，将滤液抽入反应锅中，使用8％盐酸提取4次；随后将酸液抽入脱色锅中，并添加活性炭，加热到95℃，脱色0.5h，冷却到60℃以下并过滤。将滤液抽入到中和锅内，内温至40℃以下，并通过30％的NaOH溶液调将pH调至8。随后添加正庚烷并加热到溶解澄清，在稍冷过后静置分层，分出下层盐水层。将正庚烷层用水洗8次并抽入至结晶锅中，在冷却到0℃以下产出结晶。随后经过离心甩滤和自然干燥，获得利多卡因碱，收率为94.8％。

第三，按照1:1.67:0.1的比例，将第二步得到的利多卡因碱、丙酮、盐酸放置到反应釜中。随后添加盐酸并搅拌加热到溶解，将pH值调整至4.5。添加利多卡因碱质量的3％活性炭加热到回流，并回流脱色0.5h。此后过滤，使滤液进入D级洁净区，在通过1μm精密过滤器精滤后来到结晶锅中，冷在冷却到0℃以下产出结晶。随后经过离心甩滤，采用适量的丙酮进行漂洗并甩干。在此后，采取进烘处理，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间5h，获得盐酸利多卡因。按照利多卡因碱生成理论产率进行计算，收率94.2％。

实施案例一最终得到盐酸利多卡因总收率85.6％，盐酸利多卡因纯度为99.92％。

实施案例二：

第一，按照1:5:1的比例，将2,6-二甲基苯胺、乙腈、氯乙酸甲酯放入到干燥洁净反应锅当中，在经过搅拌后冷却到20℃以下，并滴加2，6-二甲基苯胺（将温度维持在20℃以下）。待添加完成后搅拌升温至回流，保温反应3h，并冷却到10℃以下，随后依次经过甩料、漂洗、甩干，并进烘于80℃烘干，时间24h，获得中间体1。按照2，6-二甲基苯胺生成理论产率进行计算，中间体1收率为96.2％。

第二，按照1:2.5:5的比例，把中间体1、二乙胺、乙腈放入到反应釜当中，在搅拌后升温至回流，保温回流8h，在回流过后回收乙腈，冷却到40℃，再经过甩滤过后收集滤渣，并采用乙腈洗涤至无色并甩干，将滤液抽入反应锅中，使用8％盐酸提取4次；随后将酸液抽入脱色锅中，并添加活性炭，加热到95℃，脱色0.5h，冷却到60℃以下并过滤。将滤液抽入到中和锅内，内温至40℃以下，并通过30％的NaOH溶液调将pH调至9。随后添加正庚烷并加热到溶解澄清，在稍冷过后静置分层，分出下层盐水层。将正庚烷层用水洗8次并抽入至结晶锅中，在冷却到0℃以下产出结晶。随后经过离心甩滤和自然干燥，获得利多卡因碱，收率为93.7％。

第三，按照1:1.67:0.1的比例，将第二步得到的利多卡因碱、丙酮、盐酸放置到反应釜中。随后添加盐酸并搅拌加热到溶解，将pH值调整至4.8。添加利多卡因碱质量的10％活性炭加热到回流，并回流脱色0.5h。此后过滤，使滤液进入D级洁净区，在通过1μm精密过滤器精滤后来到结晶锅中，冷在冷却到10℃以下产出结晶。随后经过离心甩滤，采用适量的丙酮进行漂洗并甩干。在此后，采取进烘处理，温度45℃，真空度≤-0.08MPa，时间6h，获得盐酸利多卡因。按照利多卡因碱生成理论产率进行计算，收率95.1％。

实施案例一最终得到盐酸利多卡因总收率85.7％，盐酸利多卡因纯度为99.94％。

对比案例：

第一，按照1:4:1的比例，将2,6-二甲基苯胺、纯苯、氯乙酸甲酯放入到干燥洁净反应锅当中，在经过搅拌后冷却到20℃以下，并滴加2，6-二甲基苯胺（将温度维持在20℃以下）。待添加完成后搅拌升温至回流，保温反应3h，并冷却到10℃以下，随后依次经过甩料、漂洗、甩干，并进烘于80℃烘干，时间24h，获得中间体1。按照2，6-二甲基苯胺生成理论产率进行计算，中间体1收率为83.6％。

第二，按照1:2.5:5的比例，把中间体1、二乙胺、纯苯放入到反应釜当中，在搅拌后升温至回流，保温回流8h，在回流过后回收纯苯，冷却到40℃，再经过甩滤过后收集滤渣，并采用乙腈洗涤至无色并甩干，将滤液抽入反应锅中，使用8％盐酸提取4次；随后将酸液抽入脱色锅中，并添加活性炭，加热到95℃，脱色0.5h，冷却到60℃以下并过滤。将滤液抽入到中和锅内，内温至40℃以下，并通过30％的NaOH溶液调将pH调至8。随后添加正庚烷并加热到溶解澄清，在稍冷过后静置分层，分出下层盐水层。将正庚烷层用水洗8次并抽入至结晶锅中，在冷却到0℃以下产出结晶。随后经过离心甩滤和自然干燥，获得利多卡因碱，收率为83.5％。

第三，按照1:1.67:0.1的比例，将第二步得到的利多卡因碱、丙酮、盐酸放置到反应釜中。随后添加盐酸并搅拌加热到溶解，将pH值调整至4.5。添加利多卡因碱质量的3％活性炭加热到回流，并回流脱色0.5h。此后过滤，使滤液进入D级洁净区，在通过1μm精密过滤器精滤后来到结晶锅中，冷在冷却到10℃以下产出结晶。随后经过离心甩滤，采用适量的丙酮进行漂洗并甩干。在此后，采取进烘处理，温度40℃，真空度≤-0.08MPa，时间5h，获得盐酸利多卡因。按照利多卡因碱生成理论产率进行计算，收率94.1％。

对比案例最终得到的盐酸利多卡因收率65.7％，盐酸利多卡因纯度99.52％。

综上所述，本文所述合成工艺反应条件温和，安全可行，收率高，适合实际生产。

参考文献

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[3]周广义. 利多卡因及其盐酸盐的固—液相平衡及晶习研究[D].北京中医药大学,2019.

来源：化学工程与装备-官方网站-创刊于1972    2022年第5期  在线投稿  >>