浅谈符合cGMP的洁净区污染控制

（1,2 浙江昌海生物有限公司； 3, 4浙江医药股份有限公司新昌制药厂）

摘  要：本文主要介绍了制药企业洁净区的污染类型和来源，详细的从员工的着装要求、洁净室消毒、人流和物流的设计及HVAC系统的应用等几个方面，描述了如何控制和降低污染的措施和方法，给出了HVAC系统在洁净区GMP管理中温湿度、换气次数和压差等关键参数的设计理念。

关键词：洁净区,污染,人流,物流,消毒,HVAC

0 引言

当今，制药企业面临各种各样的挑战。除了挣扎在专利批准，糟糕的经济条件，在医药价格方面的成本限额和对可提供的研发资金的显著减少外，制药企业还需要一直努力解决一个问题，那就是怎样才能更好保证洁净室的运行符合cGMP要求。

在日常药品生产过程当中，应考虑许多可能影响洁净室GMP符合性的因素，包括符合药典以及法规制订的标准；理解制药生产行业的污染类型；如何制定最有效的方法来防止交叉污染；以及对洁净区内的员工进行适当的培训和有效的管理，以符合今年新生效的新版GMP要求。

1 洁净区应用

洁净区在药品生产企业中是一个特殊的设施，要求用于药品生产的洁净室能维持生产和包装区域的污染水平在合格范围以内，其中尤其是微生物污染，它能破坏产品的完整性和特性。洁净室的设计通常需要符合以下标准：

l ISO标准14644-1——当前版次的国际标准化组织（ISO）是一个全世界标准的联盟，对制药行业的其他监管组织有直接的相互关系。

l 21CFR，第210/211/820部分，现行良好药品生产管理规范。

l 国家和当地建筑法规，如我国的新版GMP。

洁净室的等级范围通常从100级到10万级（ISO等级从5到8），欧盟一些国家分成ClassA/ClassB/ClassC/ClassD四个级别，新版GMP中也引用了这个概念。这是为了保护产品免受污染，并在某些特殊情况下对操作者加以保护。当然，由于显而易见的经济原因，没有必要把一些功能和活动在比要求更高的区域内进行。

一般来说，在一个制药企业中的纯蒸汽生产区域、水处理区域以及溶剂回收等房间一般没有洁净度要求，但是应该保证环境密闭，防止飞虫等进入。下表是以非无菌产品为例的一些洁净区应用描述：

表1：用于非无菌药品和非无菌原料药生产的洁净区

2 污染的类型

理解危害产品的污染类型是保护患者免受污染危害或者产生其他不良反应的关键。细菌或者颗粒等污染物可以通过空气、液体、人或者物体，或者通过电场移动带入洁净室。一些微生物如热原和内毒素，它们能够引起发热和其他反应以及呼吸与免疫系统的负面影响。

污染可以分为四大类：粒子、化学、生物和能量污染，但是制药行业主要关注的是生物污染（活性）和粒子污染（非活性）。生物种类包括细菌、真菌（霉菌和酵母）和病毒。这些主要生物污染是活的，会生长、饲养和繁殖自己。生物体要求食物、湿度和温暖条件来繁殖和生长。然而，缺乏这三个要素未必能杀死微生物。如果细小的粒子被注射入体内，粒子污染也是很危险的。因此，制药企业有必要控制注射剂和其他无菌产品中粒子的数量和大小。另外，大多数沉降菌和其他微生物通常被吸引到粒子上。因此如果能控制粒子的水平，同样就能减少生物污染的风险。

生物污染有多种来源：

l 生产工艺中使用的材料；

l 接触的表面；

l 产品自身（药物，中间体或原材料）；

l 环境；

l 辅助系统（水、蒸气、氮气、压缩空气、加热/制冷系统等等）；

l 操作人员。

正是因为有多种不同的污染源，所以存在多种类型的污染：

l 交叉污染；

l 非生物微粒污染；

l 生物/微生物污染。

毋庸置疑，人是最大的生物污染源。从人的皮肤、头发、胡须、唾液、鼻子、喉咙和嘴上掉落数以百万计的带细菌的粒子。细菌通过各种途径在人与人之间和人与没有生命的物体之间传播。咳嗽、打喷嚏、抓痒和握手都是细菌如何传播的例子。既然不可能完全消除这些微生物，生产时特别小心保护制剂产品是很重要的。因此，对进入洁净区域的人员提高限制和要求是非常关键的。

3 减少污染的着装要求

另外，员工的穿衣和脱衣过程对于洁净区的维护也是一个关键的步骤，洁净服可以当最是一种隔离员工和产品的屏障。然而，有些微生物和颗粒还是能够穿过衣服，因此，洁净区的各个规程都应该严格的遵守。

在进入任何洁净区或受控制的环境中时，应更换专门的洁净服是。一般来说，非无菌洁净服的的穿戴按照从头到脚的顺序。而无菌洁净服的穿戴顺序可能有所区别。在无菌区域，在每个入口都要重新更换洁净服。而在非无菌区域，可能只需要在特定的时间段更换洁净服。对于制药企业的员工，在进入任何生产区域工作之前都要经过正式的培训和穿衣测试。

4 洁净区消毒

任何消毒剂的有效性会随着消毒对象的改变而发生变化。质量控制部门根据特定的产品需求和工艺要求选择洁净区使用的消毒剂，但是在选择消毒剂时应考虑消毒剂与洁净级别的统一性。由于消毒剂使用的频率会随着洁净房间的不同而发生改变，因此在确定消毒剂的使用时间时，需要执行环境监控。

目前有成千上万的消毒剂声明能够用于消毒。表2列出了常规使用的消毒剂，包括每个消毒剂的优缺点。

消毒剂的交替使用是防止耐性菌滋生的一个方法，该交替顺序不会改变，除非：

l 在生产的产品中分离出或确定存在耐性菌。

l 产品污染的程度已经超过了可接受标准，QC和生产部门一致决定需要改变交替顺序。

l 考虑到执行成本效率和等效替换。

如果交替顺序发生改变，就要保持一段时间，一般是6到12个月，在这段时间内，收集相关信息，用于确定产品的有效性和稳定性。

表2：常用消毒剂和杀菌剂

5 人流物流的设计

5.1物流的设计

物流是影响洁净级别要求的主要因素，是设施设计的根本依据。

关键布局设计标准包括：

l 提供充分防止污染的保护措施

l 提供合理、直接和有顺序的物流

l 提供充分的分级和通道

l 潜在混淆最小化

l 移动距离最小化

l 原料处理步骤最少化

一个正确的设计对运行费用、污染的风险性和操作的有效性都有重要的影响。在一些特殊场合，应该采用独立物流（原料和产品物流分开）或单向物流，包括收发货、取样、储存、物料分配以及生产。

5.2人流的设计

人流的设计时，应考虑产品不受污染，保护人员和周围环境、设施和单元操作系统处于安全和控制之下。如果操作是暴露的，或工艺会影响个人或存在环境安全问题，则要求设置独立的入口和出口，这样可防止交叉污染。产品和存放区域不应该作为通向其他区域的通道，包括不同员工类型的分离和控制，穿/脱防护衣以及人员保护。

6 物料和设备

洁净区维护的另一个重要的因素是物料和设备。在允许进入洁净区之前，所有的物料和设备必须洁净并符合洁净房间的要求。洁净区使用的物料和设备包括：

l 拖把 - 带有不锈钢柄或增强塑料柄的低脱脂棉拖把

l 抹布 - 批准的工艺抹布

l 水桶 - 不锈钢

l 批准的化学消毒剂

l 记录

正确的选择材料及其表面光洁度，取决于用户所需性能要求以及符合性能与费用要求的有机结合，同时应考虑从材料表面磨损或者老化导致的异物污染。可以考虑以下的执行标准：

l 可清洁性

l 耐用性

l 可维护性

l 成本

“最高”的光洁度能提供最佳性能和最美观的效果，但是应考虑成本问题，一般来说，能达到所要求的性能要求就可以了。

7 HVAC技术

由于在不同洁净区的不同空气质量要求引起的复杂性，所以应该预先定义以下的工艺标准：

l 影响产品或物料的关键房间参数（如湿度）和相应合格标准。

l 哪一步操作会出现污染。

l 不受房间环境影响的工艺或操作（如密闭系统）。

l 房间污染物的潜在来源（户外空气，过程装备/操作过程，HVAC部件，HVAC的倒流，人员，房间构成材料，地面排水系统，渗漏，及设备上各种产品和物料）。

l 设备故障模式（风机的机械故障，房间/区域的安全模式失效，联动装置，故障事件中员工的行为）。

房间温度是房间开和关操作时的关键参数，如果温度影响到产品或工艺的质量、效率或者稳定性，那么温度就是关键参数。

表3：非无菌药品洁净室温度设计要求

新版GMP中，对温湿度的要求进行了调整，给了企业很大的灵活性，只要产品质量不受影响以及其他洁净室要求都符合（颗粒数和微生物数），那么可采用不同的温湿度标准。房间相对湿度可能影响那些对潮气敏感、又暴露于空气中的产品和物料。一般来说，暴露于空气中、并对潮气敏感的产品，要求湿度控制在30-50％，但是也允许有其他不同的范围。高于35％的相对湿度通常能除静电。在HEPA方法下，40％到80％的空气湿度通常会有效的阻止霉菌、孢子等的增长。如果有加湿设施，沸水供应须符合当地法规和21 CFR 173.310规定范围之内。如果经过湿度处理后的空气直接接触产品，空气中应无杂质，并应比生产时产品所使用的水更洁净。 

换气次数要求应取决于冷量、热量、相对湿度、压差、微粒控制、稀释通风、扰乱状态（微粒散发等）的恢复时间、开始或重新开始后的自净时间和其它非GMP规范的要求。在任何情况下，在确认和验证阶段必须收集合理的证据，证明在给定的换气次数下房间能保持给定的洁净度要求。 

压差概念是污染物控制方法中的关键要素，此概念可用于洁净区微粒浓度控制。不同级别的相邻房间应有10～15Pa的压差。高压差不禁止，但不推荐；更低的压差则不足以阻止污染物。不同级别的相邻房间，应单独设置缓冲间，除非有足够的数据显示在整个生产过程中这些洁净室不受影响，则可以不使用缓冲。

通常，非无菌药品、药物，以及自身可能产生颗粒的区域和工艺，在包含这些活动和因素的高风险房间（如固体制剂）内，应保相对低压。这也就是物料处理需要密闭的（病原、高毒性、辐射性的滤过性霉菌/细菌物料或产品）的原因。防爆区域也一样，出于安全的原因，这些区域更应该保持负压。

8 结束语

为了确保消费者的安全，洁净区操作的开发和执行必须要严格重视。其中的内容还包括确认活动、日常监控、验证以及维护保养，以及层流紊流设计、隔离技术和屏障技术、HVAC的设计使用、过滤器的更换。在生产和包装产品时，符合FDA要求和其他法规要求对制药企业来说是一个挑战。同样，上述描述的概念和方法同样适用于无菌产品的洁净区。总的来说，为了获得和维护这些标准的最高水平，必须谨慎地开发、执行和管理用于药品生产的洁净区。

参考文献

[1] PHARMACEUTICAL ENGINEERING , The Road to Cleanroom Compliance, Bob Cates and Larry DeShane, Nov/Dec 2003

[2] Microbiological evaluation of Clean Rooms and other Contrilled Areas (Jan. –Feb 1997) , USP

[3] Cleanrooms and associated controlled environments – Part1:Classification of airborne particulates. ISO/DIS 14644-1

[4]药品生产质量规范. 中国国家药品食品监督管理局，2011

来源：化学工程与装备-官方网站-创刊于1972    2022年第4期  在线投稿  >>