多索茶碱合成工艺研究分析

（上海现代哈森（商丘）药业有限公司，河南 商丘 476000）

摘  要：多索茶碱作为茶碱的衍生物，是一类新型甲基黄嘌呤类抗支气管痉挛药，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的10倍以上，起效快，药效长，且没有其它甲基黄嘌呤类对胃肠道、神经系统以及心肾等的毒副作用。本课题以多索茶碱合成工艺作为研究对象，对其合成工艺进行研究分析。

关键词：多索茶碱；合成工艺；医药

多索茶碱是1,3-二甲基-7-（1,3-二氧环戊基-2-基）甲基-3,7-二氢吟-2,6-二酮，在临床上主要用于治疗支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等，是治疗急、慢性阻塞性气道疾病的常用药物。多索茶碱作用机制为通过抑制多种炎症介质，细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展。

1 多索茶碱合成工艺研究

目前，对多索茶碱合成工艺研究主要集中在以下几方面，其一，以茶碱乙醛为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下，以苯为溶剂回流制备多索茶碱，收率达到59.5%，但这种方式溶剂苯的毒性太大；其二，用茶碱在水或有机溶剂存在下，与碱反应制得茶碱盐，再与卤代乙醛缩乙二醇缩合制备多索茶碱，产率为75%；其三，用茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在DMF中，用碱作为酸吸收剂，一步反应制备多索茶碱，收率为75%；其三，采用乙酸乙烯酯经漠化醇解得到漠代乙醛甲缩醛，再与乙二醇反应制得侧链漠代乙醛缩乙二醇，然后再与茶碱缩合制备多索茶碱的方法。

本文在多索茶碱合成中，采用于非质子性溶剂中在碱和相转移催化剂的作用下，茶碱（化合物1）与氯乙醛缩乙二醇（化合物2）反应合成多索茶碱（化合物3），反应方程式如下：

图1.多索茶碱反应方程式

该合成方法反应时间短，仅需3-6小时，反应温度低，比常规方法低20-30℃，收率高，比常规方法高10%以上，有利于该药品的工业化生产。本方法在非质子性溶剂（选自丙酮、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腊等中的一种或多种，优选为丙酮或DMF）中在碱和相转移催化剂的作用下，茶碱与氯乙醛缩乙二醇在60-100℃条件下反应合成多索茶碱，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等中的一种或多种。合成反应时间为3-6h，茶碱、氯乙醛缩乙二醇和碱的摩尔比为1：1-2：1-3，相转移催化剂的用量为茶碱的摩尔量的3-5%，相转移催化剂选自四丁基氯化铉、四丁级漠化铉和四丁级氟化铉中的一种或多种(优选采用其中一种)。在反应完成后，采用重结晶法进行纯化，重结晶溶剂选自乙醇、甲醇和异丙醇等中的一种或多种，优选为乙醇。

2  多索茶碱合成主要技术参数及工艺

2.1 多索茶碱合成生产所使用的设备

500L塘玻璃反应罐1台，200L塘玻璃反应罐3台，s-800不锈钢离心机1台，2m2不锈钢板框压滤机1台。500L塘玻璃接收罐3台，100L不锈钢计量罐3台，高效液相色谱仪等检测仪器、配套的水、电、气设施等。

2.2 多索茶碱合成生产所使用材料

所需材料：茶碱、丙酮、四丁基氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氯代乙醛缩乙二醇、TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）、二氯甲烷、氯代乙醛缩乙二醇、乙酸乙酯、氯代乙醛缩乙二醇、DMF。

2.3 多索茶碱合成具体实施方式

为进一步明确多索茶碱合成技术方案和优点，下面就多索茶碱合成实施方式作进一步地详细描述。

实施案例一：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，6L的丙酮，0.56kg（2mol）四丁基氯化铵及4.45kg（111.2mol）的氢氧化钠。在搅拌20min后，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，搅拌回流6h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得13.3kg(50.04mol)的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率90%。

实施案例二：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，6.23kg（111.2mol）的氢氧化钾，8L的二氯甲烷及0.7kg（2.5mol）的四丁基氯化铵。在搅拌20min后，滴加12.3kg（100mol）氯代乙醛缩乙二醇，并搅拌回流5h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得13kg（48.9mol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率88%。

实施案例三：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，8.8kg（83.4mol）的碳酸钠，8L的DMF及0.56kg（2mol）的四丁基氯化铵。在搅拌20min后，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，加热至110℃，维持此温度并搅拌6h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得13kg（48.9mol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率88%。

实施案例四：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，3.34kg（83.4mol）的氢氧化钠，6L的丙酮及0.65kg（2mol）的四丁基氯化铵。在搅拌20min后，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，并搅拌回流6h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得13kg（48.9mol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率88%。

实施案例五：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，3.34kg（83.4mol）的氢氧化钠，5L的乙酸乙酯及0.52g（2mol）的四丁基氯化铵。搅拌20min，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，并搅拌回流4h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得12.9kg（48.9mol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率87%。

为了对本合成方式进行验证，本文选取了4个对比案例，验证本方法的优越性。

对比案例一：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，3.34kg（83.4mol）的氢氧化钠以及6L的丙酮，在8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，并搅拌回流12h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得9.6kg（36.Imol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率65%。

对比案例二：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，8.8kg（83.4mol）的碳酸钠，8L的DMF。在搅拌20min后，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，加热至130℃，维持此温度并搅拌12h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得11.2kg（42.1mol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率75.5%。

由对比案例1和对比案例2与所有的实施案例对比可得，在不加催化剂的前提条件下，反应的温度更高，反应的时间也更长，同时在收率上与本合成方法降低10%以上。

对比案例三：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，8.8kg（83.4mol）的碳酸钠，8L的DMF及0.8kg（2mol）聚乙二醇400。在搅拌20min后，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，加热至130℃，维持此温度并搅拌12h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得11.6kg（43.5mol）的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率78.3%。

对比案例四：

在反应罐中加入10kg（55.6mol）的茶碱，6L的丙酮，0.68kg（2mol）四丁基氯化铵及3.34kg（83.4mol）的氢氧化钠。在搅拌20min后，滴加8.18kg（66.7mol）的氯代乙醛缩乙二醇，搅拌回流6h，随后采用TLC（丙酮：二氯甲烷=3:1）监测原料茶碱是否反应完全。在反应结束过后，减压蒸馏蒸干溶剂，并采用饱和食盐水洗涤3次并过滤，随后把滤渣用无水乙醇重结晶后获得10.3kg(38.7mol)的产品多索茶碱，其中熔点143-145℃，收率69.3%。

由对比案例1和对比案例2与对比案例3和对比案例4对比可得，使用常规相位催化剂，虽然比不加催化剂收率略高，但是与本合成方法添加的3种相位催化剂相比，依然存在一定差距。

3 结论

综上所述，本文提出的多索茶碱合成工艺反应时间短，反应温度低，且收率高，比有利于该药品的工业化生产。多索茶碱能够有效治疗支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等，是治疗急、慢性阻塞性气道疾病的常用药物。目前，多索茶碱已开发出糖浆剂、片剂、针剂、输液剂、原料等多种剂型，相比传统药物茶碱、氨茶碱，多索茶碱的疗效更好、毒性更低，更加值得临床推广使用，因此在后续的研究中，还要进一步丰富多索茶碱制剂制备，以便更好地应用于临床。

参考文献

[1] 黄道飞, 多索茶碱合成关键技术及制剂. 浙江省,宁波天衡药业股份有限公司,2010-05-01.

[2] 彭亮. 多索茶碱缓释微丸的研究[D].沈阳药科大学,2006.

[3] 刘红霞,梁军.多索茶碱的合成工艺研究[J].齐齐哈尔大学学报,2002(04):23-24.

[4] 李长华,罗智,李朝晖.平喘镇咳药多索茶碱的合成[J].中国医药工业杂志,1995(09):385-386.