单基团保护法合成非营养型甜味剂三氯蔗糖工艺的探究

（盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司，江苏 盐城 224300）

摘  要：作为非营养型甜味剂，三氯蔗糖属于新型高档添加剂，需要提出低成本、高效率的合成工艺满足产品生产需求。基于此，对三氯蔗糖的不同合成方法展开了分析，通过综合比较提出采用单基团保护法进行产品合成，通过减少原料消耗和降低成本突破产品应用受到的局限。以原乙酸三甲酯和蔗糖为原料开展合成实验，通过调整原料比例和优化氯化反应工艺，能够通过提高原料利用率和产物收率降低合成成本，获得理想工艺条件。

关键词：单基团保护法；三氯蔗糖；合成工艺

引 言

在食品、饲料等产品加工过程中，添加糖精、阿斯巴甜等人工甜味剂增加甜度，存在风味不佳、安全性差等问题，而添加蔗糖、乳糖等天然甜味剂又将引发高热值问题，容易诱发心血管疾病、糖尿病等疾病。三氯蔗糖作为新型甜味剂，不仅安全性高，同时热值较低，带有非营养的特性，获得了较大竞争优势。但三氯蔗糖合成存在成本高、收率低等问题，限制了其应用范围，因此应加强其合成工艺探索，以便赢得更广的应用前景。

1 三氯蔗糖合成方法分析

在合成三氯蔗糖时，需要经过酰化、氯代、脱酰基、纯化等多个过程。从方法上来看，主要包含全基团保护、单基团保护和生物酶催化等方法。

运用全基团保护法，将蔗糖当成是原料，利用氯原子对蔗糖分子上不同羟基官能团进行渠道，可以获得不同甜味效果。通过保护羟基，使原料发生氯代反应，能够脱掉保护基团，达到合成三氯蔗糖的目标。整个过程中，使用位阻大三苯基氯甲烷进行伯羟基处理，并对剩余羟基进行酰化，能够脱除三个大基团，对乙酰基进行迁移，氯化对应羟基，最后通过强碱脱除酰基获得产物[1]。从总体上来看，运用该方法步骤较多，需要在温和条件下分离中间体，确保获得的产物纯度较高，但也存在原料价格过高的问题。

运用单基团保护法，可以将蔗糖-6-单酯当成是中间体，通过酯化反应提供保护，使活泼羟基进行氯代反应，最后脱酯能够获得产物。运用乙酸酐进行羟基酯化，对中间体进行分离后，能够通过氯代获得三氯蔗糖-6-乙酸酯。经过全乙酰化处理，可以脱除乙酰基，但收率较低。而采用原酸酯法，将原乙酯三甲酯当成是原料，通过与蔗糖羟基反应获得环状化合物，能够使用有机碱迁移乙酰基，经过氯代、脱除后获得产物[2]。该方法原料价格低，操作简单，可以较好满足工业生产需求。

采用生物酶催化方法，利用糖分子和酰基供体进行酯交换，能够达到脱除保护基的目标。在工艺操作中，需要使用能够实现局域选择的酶，如蛋白酶等，能够参与酯基交换，在酰基化和脱除方面具有较好效果。在精细化工生产中，该方法拥有明显优势，对反应条件和设备无过多要求，同时不会产生污染，但在酶筛选、贮存方面耗费成本过高。

2  单基团保护法合成三氯蔗糖的工艺分析

2.1  合成工艺分析

对三氯蔗糖不同合成方法进行比较，可以发现从工业生产角度来看，采用全基团合成法成本过高，反应过程过于复杂，而采用生物酶催化法又将受到酶原料的限制。应用单基团保护法，能够对不同羟基的酯化、氯化反应活性减少消耗的原料，同时可以缩短反应路线，降低生产成本。在实践运用过程中，需要确保保护、氯化过程中体现良好选择性，达到提高产物收率的目标。如在合成蔗糖-6-单酯的过程中，将蔗糖当成是原料，利用原乙酸三甲酯、乙酸乙酯、甲酸甲酯等不同酯化剂发生氯化反应，应确保中间产物稳定性的同时，为后续脱除提供便利。在综合分析的基础上，为确保采取的合成工艺达到高效、低成本等目标，选择采用原乙酸三甲酯法。通过将甲苯磺酸当成是催化剂，在反应釜中使蔗糖和原乙酸三甲酯反应，可以获得蔗糖-4,6-原乙酸酯这一中间体。通过水解开环，能够获得蔗糖酯混合物，利用叔丁胺转化为蔗糖-6-酯。经过绿化、全乙酰化和脱酰基反应后，能够获得产物。但从生产实践来看，采用该方法获得的蔗糖单酯存在含量较低的问题，影响了产物收率。针对这一问题，尝试采用过量添加蔗糖方法对合成工艺进行改进，有效提高原料利用率。在此基础上，合理选择氯化试剂，有效提高产物纯度，使整体工艺成本得到降低。

2.2  合成实验准备

按照上述思路开展合成实验，需要准备好蔗糖、对甲苯磺酸、甲醇、无水乙醇、盐酸、乙酸乙酯、原乙酸三甲酯、氢氧化钠、二氯亚砜、三氯甲烷等各种试剂，均为国药集团生产的分析纯。与此同时，需要准备高纯粉状活性碳、0.5mm玻璃毛细管、阳离子交换树酯、PH试制等物品。考虑到实验过程较为复杂，中间会产生较多副产物，需要使用薄层色谱、层析柱色谱方法进行跟踪分析，配备Bruker公司生产的AV III-400核磁共振仪，并准备电池天平、循环水真空泵、真空干燥箱、磁力加热搅拌气等多种设备。

2.3  工艺过程分析

2.3.1  蔗糖-6-乙酸酯合成

在合成蔗糖-6-乙酸酯期间，考虑到蔗糖价格远远低于原乙酸三甲酯，可以通过增加蔗糖使用量提高蔗糖单酯含量。具体来讲，就是取四份5g蔗糖分别至于四个烧瓶中，添加20mL的DMF后，分别按蔗糖：原乙酸三甲酯=0.6:1、0.8:1、1:1的比例添加原乙酸三甲酯，并且分别添加30mg的甲苯磺酸催化剂。在室温下反应期间，利用薄层色谱仪进行跟踪观察，确认反应结束后添加50μL三乙胺对溶液的pH值进行调节，然后对蔗糖环酯含量进行检测。

针对环酯溶液，需要添加三氯甲烷约120mL，反应后析出大量白色晶体，检测确认无蔗糖后将晶体滤出。反复使用三氯甲烷淋洗，干燥后进行蔗糖原料回收。通过蒸发去除过量三氯甲烷和碱后，可以获得蔗糖-4,6环酯的DMF溶液。添加2mL的1%盐酸进行水解反应，1h后添加500μL叔丁胺。反应结束后，蒸发出大量溶剂，重新添加40mL的DMF和20mL乙酸乙酯。使用内部装满环乙烷的油水分离器等设施进行分离，确认回流无水滴下后，可以使用氮气冷却。

采用柱色谱法进行提纯，需要使用湿法装柱，吸附剂高达25cm，柱直径2.5cm，使用经过活化的硅胶吸附剂[3]。确认柱中无气泡后，根据溶剂特点选用甲醇：丙酮：二氯甲烷：水的体积=17:13:15:4的洗脱剂。取3g蔗糖-6-乙酸酯粗样品，利用展开剂溶解后上柱，将洗脱速度设定为0.5~1.0mL/min。对洗脱液进行收集，每获得10mL应使用薄层色谱鉴定分析，与标样Rf相同可以进行合并，通过蒸发方式将溶剂去除，干燥后可以获得固体物。

2.3.2  三氯蔗糖合成

利用蔗糖-6-乙酸酯进行氯化，需要先制备Vilsmeier试剂，取500mL的反应瓶，配备搅拌设备、温度计和冷凝器等，添加40mL的DMF和40mL的乙酸乙酯。搅拌期间，缓慢滴加30mL的氯化亚砜，温度确认不超20℃。结束操作后，温度提升至78℃，在室温下静置一夜后获得白色结晶。

在合成三氯蔗糖-6-乙酸酯，同样取500mL反应器，分别添加制备的Vilsmeier试剂和氯化亚砜，并添加80mL的1,1,2-三氯乙烷，经过冷却后添加150mL的蔗糖-6-乙酸酯，滴加过程中温度控制在0~5℃范围内。通入氮气冷却至78℃后，经过1h反应重新将温度提升至110℃，然后进行3h回流。使用冰水冷却，添加4mol/L氢氧化钠将溶液调至中性，然后添加200mL乙酸乙酯搅拌、过滤。反复使用乙酸乙酯淋洗后，对滤液进行萃取。在反应过程中，需要采用薄层分析方法跟踪，通过对照标样确认产物为三氯蔗糖-6-乙酸酯。

使用经过无水乙醇浸泡处理的阳离子交换树酯进行浓缩液预处理，利用氢氧化钠溶液将树酯调整为碱性后，可以将溶液滤除，然后装入层析柱。使用2N盐酸反复淋洗，确认溶液pH不变且为酸性后，使用去离子水洗至中性。使用1%的硝酸银溶液进行检测，确认无氯离子后，使用精制无水乙醇去除水分。经过甲苯多次临习，能够去除无水乙醇。将1g三氯蔗糖-6-乙酸酯放入25mL烧瓶，添加5mL甲醇和甲醇钠催化剂进行反应，确认溶液pH达到9。室温下进行搅拌，经过4h反应后，跟踪确认是否达到终点。结束后，使用交换树酯进行中和、过滤，然后在真空条件下浓缩。经过脱色、过滤等处理后，可以滤出洁净，晾干后获得0.92g三氯蔗糖。

2.4   实验结果分析

如表1所示，在使用过量蔗糖的条件下，通过结晶析出方式实现蔗糖回收利用，能够发现在原乙酸三甲酯和蔗糖比例达到1:1时，原液中蔗糖含量降至最低。但相较于蔗糖，原乙酸三甲酯的价格更高，因此为保证原料利用率，二者最佳比例为0.8:1。

    在中间体绿化过程中，使用了两种绿化试剂。通过比较可以发现，先在DMF中添加低沸点共溶剂，然后添加氯化亚砜加热回流，获得Vilsmeier试剂冷却，然后滴加蔗糖-6-乙酸酯，能够达到58.8%的收率。而先在蔗糖-6-乙酸酯中添加低沸点共溶剂，然后添加氯化亚砜获得Vilsmeier试剂，加热至回流后，反应的收率能够达到53.4%。分析整个工艺过程，可知氯化亚砜容易受光气和DMF作用，导致部分二氧化碳被脱除，生成Vilsmeier试剂，然后进行氯化反应。氯化亚砜因为存在较小的空间位阻，能够对蔗糖上的羟基进行进攻，影响了反应的氯化效率。在综合分析的基础上，可以对三氯蔗糖合成工艺进行优化，即在蔗糖单酯DMF溶液中添加乙酸乙酯回流后，在氮气保护下添加二氯亚砜，保持一段时间低温后升温，然后进行微负压回流，之后升温后进行反应，能够进一步提高绿化效率，使产物收率达到60.7%。

3  结论

采用蔗糖进行非营养型甜味剂三氯蔗糖合成，可以采用单基团保护法降低生产成本，提高产物收率。在实践生产的过程中，按照原乙酸三甲酯：蔗糖为0.8:1的比例进行蔗糖过量添加，并实现蔗糖的回收和重复利用，能够通过提高原料利用率降低生产成本。而利用中间产物三氯蔗糖-6-乙酸酯进行三氯蔗糖合成过程中，可以根据绿化效率进行工艺优化，提高产物收率，达到提高产品生产效率的效果。

参考文献

[1] 念安.食品添加剂常客 三氯蔗糖为何物[J].中国食品工业,2021(11):103.

[2] 王金龙,朱明明,陈玉洁.浅谈三氯蔗糖的合成工艺与生产管理[J].现代食品,2020(22):63-65.

[3] 魏松,陆丽君.超声波在三氯蔗糖合成中的应用[J].云南化工,2020,47(04):101-102. 

来源：化学工程与装备 - 官方网站 - 创刊于1972   2022年第5期   在线投稿  >>